Achterhaalde antibiotica

door Marcel Roele

Steeds vaker helpt het kuurtje niet meer: de ziekteverwekkers zijn resistent geworden. De farmaceutische industrie kan het tempo waarin ziekteverwekkers evolueren niet bijbenen. Maar waarom gebruiken we niet het vermogen van de producenten van antibiotica (bacteriën en schimmels) om ook snel te evolueren?

De film speelt zich af in de negentiende of in de eerste helft van de twintigste eeuw. De vertolker van een bijrol begint vervaarlijk te hoesten. Dat zal wel tuberculose of longontsteking zijn. Zo’n zalig nostalgische ziekte die in een romantisch kostuumdrama niet mag ontbreken. Doorgaans dodelijk. Toen althans. Tegenwoordig neem je gewoon een pilletje penicilline en je bent zo weer op de been.
Vroeger gingen parasieten en bacteriën te keer in Nederland alsof we tot de derde wereld behoorden: een halve eeuw geleden was malaria hier nog algemeen; tussen de beide wereldoorlogen was difterie de belangrijkste doodsoorzaak in de leeftijdsgroep van vier- tot tien jarigen; en in de zomer van 1866 stierven alleen al in de stad Groningen meer dan duizend mensen aan cholera.
Vanaf de Tweede Wereldoorlog kreeg men in het rijke westen infectieziekten onder controle, dankzij de antibiotica. In 1967 riep de hoogste inspecteur van de volksgezondheid in Amerika enthousiast dat de strijd tegen infectieziekten zo goed als gewonnen was. Hij juichte te vroeg. Dertig jaar later kwam de Wereldgezondheidsorganisatie tot een andere conclusie: resistentie van ziekteverwekkers is wereldwijd de grootste bedreiging van de volksgezondheid.

De pneumokokken, streptokokken, enterokokken, stafylokokken en salmonella hebben tegenwoordig een antwoord op onze antibiotica. Er is weer difterie in Moskou: begin jaren negentig stierven in Rusland 2700 mensen aan deze ziekte. Kinkhoest- en cholera-epidemiën zijn ook terug in Europa. Volgens een schatting van de Wereldgezondheidsraad zijn momenteel meer dan 50 miljoen mensen besmet met tuberkelbacteriën die ongevoelig zijn voor minstens twee soorten antibiotica (de zogenaamde multiresistente bacteriën). Jaarlijks worden zo’n 9 miljoen van de met tb-bacteriën besmette mensen daadwerkelijk ziek en overlijden er minstens 3 miljoen – ongeveer net zoveel als er voor de Tweede Wereldoorlog aan tbc stierven. Tuberculose is nooit weggeweest uit Afrika; in multiresistente vorm terug in Rusland en via Russische emigranten bezig om zich over Amerika te verspreiden. Straks is Nederland aan de beurt.
Malaria eist jaarlijks bijna drie miljoen dodelijke slachtoffers. In 1934 werd chloroquine geïntroduceerd tegen malariaparasieten. Inmiddels is Plasmodium falciparum – de gevaarlijkste van de vier soorten malariaparasieten – resistent tegen zowel chloroquine als zijn opvolgers mefloquine en fansidar. In Zuid-Oost Azië zijn bijna alle gonorroe-bacteriën (gonokokken) resistent tegen penicilline en tetracycline, waardoor deze geslachtsziekte (die eens zo makkelijk te behandelen was) dodelijk kan worden. Alleen ciprofloxacine en ceftriaxon helpen nog voorlopig. Maar inmiddels zijn gonokokken die ook al resistent zijn tegen ciprofloxacine zelfs in Nederland opgedoken.
In Spanje zijn verreweg de meeste pneumokokken, die longontsteking en de gevaarlijkste vorm van hersenvliesontsteking veroorzaken, resistent tegen cefalosporinen – en vaak ook tegen macroliden, chinolonen en doxycycline. Alleen vancomycine helpt nog. De multiresistente pneumokokken verspreiden zich over Europa.
Enterokokken maken een gezond mens niet ziek, maar zijn niet te beroerd om een patiënt nog een extra kwaal te bezorgen, zoals hartklep-, buik- of urinewegontsteking. Daarom zijn ze vooral in verzamelplaatsen van kneusjes, zoals ziekenhuizen, een groot probleem. Steeds vaker blijken enterokokken resistent tegen vancomycine, een antibioticum dat één van de laatste reservemiddelen is om multiresistente bacteriën te bestrijden.
Stafylokokken zijn veel agressievere ziekenhuisbacteriën dan enterokokken en zij zijn tegenwoordig vaak al resistent tegen meticilline – ook een reservemiddel waarop men vroeger blind kon vertrouwen. Als enterokokken en stafylokokken straks resistent zijn tegen zowel vancomycine als meticilinne zullen jaarlijks duizenden mensen overlijden aan ziekenhuisinfecties. Stafylokokken en enterokokken kunnen in principe snel resistentie tegen respectievelijk meticilline en vancomycine van elkaar overnemen. Deze bacteriën wisselen namelijk zonder seks over de soortgrenzen heen genen uit die resistentie bieden, door middel van conjugatie (een ruilhandel tussen bacteriecellen van genetische informatie op de plasmiden – dat zijn vrij zwemmende stukjes DNA). Het lijkt nu misschien science fiction, maar als we niet uitkijken, zijn straks in 2050 infectieziekten net zo dodelijk als zij in 1850 waren.

Het is onze eigen schuld dat bacteriën en parasieten massaal resistent worden. Alexander Fleming, die in 1928 de eerste antibiotica ontdekte, heeft hiervoor van meet af aan gewaarschuwd. Fleming zag hoe een kweekje schadelijke bacteriën werd besmet met een schimmel die een stofje (penicilline) produceerde waaraan schadelijke bacteriën stierven. Maar als Fleming de bacteriën slechts bloot stelde aan een lage dosis penicilline of de bacteriën na een poosje bevrijdde van hun kwelgeest, hadden de taaiste rakkers onder de bacteriën het penicillinekuurtje overleefd. De die hards produceerden vervolgens een generatie nakomelingen waarvan een deel nog iets beter tegen de penicilline kon. Bacteriën kunnen zich meerdere keren per uur voortplanten, dus de evolutie van een resistente stam verloopt snel.
Flemings waarschuwing is niet ter harte genomen. Om zich te verlossen van zeurende patiënten op hun spreekuur schreven artsen antibiotica voor alsof het snoepjes zijn. Mensen met een verkoudheid (een onschuldige virusinfectie – waar antibiotica geen zier tegen helpen) werden naar huis gestuurd met een antibioticakuur. Als het hoestje weg was, stopte de patiënt met pilletjes nemen. Hij slikte vervolgens de rest van het geneesmiddel als hij zich weer wat ziekjes voelde. En zo raakten bacteriën er langzaam aan gewend dat in het menselijk lichaam klaarblijkelijk voortdurend antibiotica zit.
Nederlandse artsen zijn niet zulke pillenschuivers als hun buitenlandse collega’s, waardoor we er wat betreft resistentie van onze ‘autochtone’ bacteriën internationaal gunstig uitspringen. De wereld is echter een dorp aan het worden en nieuwe medelanders nemen nieuwe resistente bacteriën met zich mee. Onze oerhollandse boeren doen ook hun bovenste best om ons ziek te maken. Maar liefst tachtig procent van al het geconsumeerde vlees bevat antibiotica. De salmonellabacteriën die in vlees, eieren en rauwe melk zitten, hebben zich al voor ze in ons lichaam belanden kunnen aanpassen aan antibiotica. Zo is Salmonella Typhimurium DT 104 resistent tegen negen verschillende antibiotica.
Veefokkers voegden sinds de late jaren zeventig het antibioticum avoparcine toe aan het eten van kippen, varkens en kalveren omdat antibiotica de gewichtstoename van de slachtdieren bevordert. Hierdoor bouwden de bacteriën in onze landbouwhuisdieren resistentie op tegen avoparcine - en (omdat avoparcine veel lijkt op vancomycine) in één moeite door ook tegen vancomycine. Avoparcine mag nu niet meer worden gebruikt als groeimiddel; andere antibiotica nog wel. De put is gedempt nadat het kalf is verdronken: vancomycine-resistente enterokokken komen inmiddels zowel in landbouwhuisdieren als in mensen voor. Mensen die vlees uit de bio-industrie eten, zijn vaker drager van deze resistente bacteriën dan vegetariërs.
We zijn zo gul geweest met antibiotica dat in Londen een stam enterokokken is gevonden die niet zomaar resistent is tegen het antibioticum vancomycine, maar zelfs alleen kan overleven als vancomycine wordt toegediend. Zonder een dokter die onmiddellijk antibiotica voorschrijft, dreigt de patiënt te genezen.
Het falen van onze antibiotica wordt vooral zichtbaar bij ziekenhuisinfecties en voedselvergiftigingen. Ouderwetse epidemiën weten we nog te voorkomen, dankzij vaccins. Kinderen worden ingeënt tegen, onder andere, difterie en kinkhoest. Tegen Mycobacterium tuberculosis en pneumokokken bestaan ook vaccins, al worden ze niet algemeen toegediend. Maar vaccins zijn niet de oplossing voor alle problemen. Het cholera-vaccin is weinig effectief en kortwerkend; malaria en infectieziekten veroorzaakt door enterokokken en stafylokokken zijn niet te voorkomen. Een vaccin gaat bovendien niet eeuwig mee: ooit ontwikkelt de ziekteverwekker een aanpassing waardoor hij het vaccin waardeloos maakt.

Het blijft belangrijk om goede antibiotica te ontwikkelen, maar dat lukt tegenwoordig niet meer. Het duurde een halve eeuw voordat bacteriën en parasieten een antwoord hadden op de eerste generatie antibiotica, maar tegen moderne middeltjes zijn ze vaak al na vijf jaar resistent. Dat komt omdat nieuwe antibiotica kleine variaties op of combinaties van oude antibiotica zijn. Men werkt wel aan een nieuwe generatie effectievere antibiotica, bijvoorbeeld door te zoeken naar genetische kwetsbaarheden van bacteriën en methoden om hen daar te treffen. Men zoekt ook naar het genetisch geheim achter de aangeboren immuniteit tegen bepaalde infectieziekten die sommige mensen genieten. Welke genen beschermen hen, wat doen die genen en hoe kunnen we een pilletje maken dat hetzelfde doet – zodat we ook mensen zonder aangeboren immuniteit kunnen helpen. Maar de ontwikkelingen gaan langzaam en kosten veel geld. Het kan veel efficiënter; kijk maar naar de mieren.
In Latijns Amerika leven ongeveer tweehonderd soorten parasolmieren. Een parasolmierennest is tot zes meter diep en bevat vaak meer dan een miljoen mieren. De dieren kauwen bladeren tot pulp die ze voeden aan schimmelculturen in onderaardse tuinen. De mieren eten de vruchtlichamen van de schimmels. Tenminste, als de parasiet Escovopsis, die de schimmel wegvreet, hen niet voor is. Escovopsis wordt bestreden met antibiotica. Iedere tuiniermier heeft een waslaagje op haar lichaam waarop een kweekje leeft van Streptomyces-bacteriën, die de antibiotica produceren. Op basis van fossiele vondsten en genoom-analyse van de mieren en hun schimmels schat men dat deze vorm van landbouw met gewasbeschermingsmiddelen al zo’n zestig miljoen jaar wordt bedreven.
Zestig jaar geleden ontdekte Selman Waksmann van de Amerikaanse Rutgers Universiteit dat Streptomyces antibiotica produceren waarmee de Mycobacterium die tuberculose veroorzaakt kan worden bestreden. Sindsdien zijn nog vele andere antibiotica op basis van de afscheidingsproducten van streptomyceten ontwikkeld. Maar Mycobacterium tuberculosis is onderhand resistent geworden tegen de streptomycine die Waksmann ontdekte. Hoe kan het dan dat de antibiotica van de mieren na zestig miljoen jaar nog steeds effectief zijn? Dat komt omdat de mieren de antibiotica mee laten evolueren met de parasiet – ze hebben een evolutionaire wapenwedloop gecreëerd waarin de parasiet nooit de overhand krijgt.
Een forse mierenkolonie bevat meer dan duizend ondergrondse schimmeltuinen die ieder ongeveer zo groot zijn als een voetbal. De tuinen zijn van elkaar gescheiden en worden bewerkt door een vaste ploeg boerinnen. Soms raakt een tuin overwoekerd door een nieuwe, resistente vorm van Escovopsis. Als zo’n kamer overwoekerd raakt met Escovopsis sterven niet alleen de schimmels die daar groeien; ook de boerinnen die voor de schimmels zorgen, gaan dood van de honger. De streptomyceten die niet in staat zijn om Escovopsis te bestrijden, leggen ook het loodje.
Maar ergens in de overgebleven duizend tuinen bevindt zich doorgaans een variant van Streptomyces die het nieuwe type Escovopsis wel kan doden. En anders ontwikkelt zo’n variant zich snel door de druk van natuurlijke selectie. Want een variant van Streptomyces waartegen Escovopsis niet resistent is, kan zich over meerdere tuinen verspreiden, wordt uitgewisseld met andere mierenkolonies en mag met een aanstaande koningin mee als ze uitvliegt om een nieuwe kolonie te stichten.
Mieren zetten levende streptomyceten in tegen ziekteverwekkers. Levende streptomyceten kunnen in een razend tempo nieuwe antibiotica ontwikkelen; de snelheid waarmee ze muteren en nieuwe genetische informatie verspreiden, is gelijk aan die van ziekteverwekkers. De mieren maken dus geen onderscheid tussen laboratorium en praktijk – de dagelijkse praktijk is voor hen één groot experiment. In een mierenkolonie heb je een miljoen verschillende kweekjes van streptomyceten (iedere mier is een wandelend kweekschaaltje) die voortdurend in contact met Escovopsis worden gebracht.
In onze laboratoria druppelt men af en toe braaf wat streptomyceten (of andere micro-organismen die antibiotica kunnen produceren) in een kweekschaaltje met ziekteverwekkers om het effect te bestuderen. Als het experiment succesvol verloopt, moet de vertaalslag van laboratorium naar praktijk worden gemaakt die voor de farmaceutische industrie onvermijdelijk is: de werkzame stof isoleren, testen of die niet alleen in een kweekschaaltje maar ook in een levend lichaam effectief is zonder nare bijwerkingen enzovoort. Uiteindelijk wordt een industriële imitatie van de natuurlijke antibiotica in een pilletje of poeder gestopt dat jarenlang hetzelfde blijft. De chemici kunnen de snelheid waarmee ziekteverwekkers evolueren niet bijbenen.
De vertaalslag van laboratorium naar praktijk is onvermijdelijk, maar op andere gebieden kunnen we van de mieren leren. Volgens de biologen Ted Schultz, Stephen Rehner, Ulrich Müller en Cameron Currie, die de evolutionaire wapenwedloop tussen Escovopsis en streptomyceten onderzoeken, zou de farmaceutische industrie de natuur de vrije hand moeten geven bij haar experimenten. Laboratoria zouden meer moeten gaan lijken op onderaardse kamers waar bacteriën en schimmels in competitie met ziekteverwekkers zelf de kans krijgen om nieuwe antibiotica uit te vinden en ermee te experimenteren.

Dit artikel is in overleg met Marcel Roele (1961-2011) overgenomen en geplaatst. Dit is een overzicht van zijn columns.